La enfermedad de Lyme puede ser subclínica o tener un amplio rango de manifestaciones clínicas. En todos los casos, debe haber habido un riesgo de exposición a garrapatas. El antecedente de picadura de garrapata no es imprescindible, ya que puede pasar inadvertido o no relacionarse con el proceso que puede comenzar semanas o meses después. Por este motivo, la notificación por parte del paciente de picadura previa es poco habitual en muchos países y no es un criterio necesario de inclusión.

El curso clínico de esta enfermedad es altamente variable. Además, hay casos que presentan manifestaciones tardías sin haber pasado por las fases previas. Comienza, en la forma típica, durante la denominada de fase localizada temprana, con una lesión que se va diseminando desde el lugar de la inoculación (eritema migrans, EM), y que es característica de esta enfermedad. Su variabilidad puede dificultar su correcta identificación. El tiempo de incubación es variable (2-30 días). Lesiones más tempranas pueden ser debidas a reacciones frente a la picadura o infecciones bacterianas secundarias a la misma. En algunos pacientes con piel más pigmentada o con lesiones en lugares de difícil localización esta fase puede diagnosticarse con mayor dificultad. Si existen otros síntomas como son adenopatías, artralgias, mialgias etc. es probable que ya se haya producido